华中科技大学：生殖健康研究所相文佩团队发现调控骨髓间充质干细胞衰老新机制

2024-09-12 20:07:20 0 0

干细胞衰老在机体增龄性衰老的过程中扮演了重要角色，是导致组织和机体衰老的关键因素之一。老化的干细胞增殖和分化能力具有局限性，会导致相应的组织和器官功能减退，受损修复速度减慢。骨髓间充质干细胞（BMSC）的增龄性衰老在骨骼退行性疾病的发生发展中占据重要地位，然而，关于BMSC衰老的具体原因，目前尚未完全明确。

8月9日，华中科技大学同济医学院生殖健康研究所相文佩教授团队、郑州大学翟军教授团队和山东第一医科大学宋辉教授团队合作在Aging Cell杂志上发表了题为“miR-203-3p promotes senescence of mouse bone marrow mesenchymal stem cells via downregulation of Pbk”的研究论文。研究团队对年轻（3周龄）和衰老（60周龄）小鼠的骨髓间充质干细胞进行了全转录组测序，并结合体内外实验进行了深入探究，证明衰老BMSC中miR-203-3p的高表达可通过Pbk/p53信号通路调控细胞功能并进一步影响骨髓腔微环境，促进年龄相关性骨质疏松的发生。

在本研究中，团队首先对年轻和衰老BMSC全转录组测序数据和小鼠种属寿命中位数miRNA芯片数据进行联合分析，明确了miR-203-3p是BMSC衰老过程中的关键调控因子。在年轻和衰老BMSC中过表达和沉默miR-203-3p的表达，发现其高表达可导致细胞生长动力降低并促进细胞衰老，反之则可挽救部分细胞衰老的表型。

为进一步探究miR-203-3p调节BMSC衰老的具体机制，团队采用多靶基因预测和双荧光素酶报告试验证实了miR-203-3p可直接与Pbk的mRNA结合并负性调控其转录。Pbk作为MAPKK蛋白家族的关键成员，已被广泛研究证实其能够通过直接或间接机制调控p53的活性。研究团队通过免疫共沉淀和蛋白质稳定性实验证实了miR-203-3p与Pbk之间的相互作用，并进一步发现miR-203-3p对Pbk的抑制作用能够阻止泛素介导的p53降解，从而加速BMSC的衰老进程。

最后，团队使用miR-203-3p-inhibitor腺相关病毒进行衰老小鼠骨髓腔内给药，发现注射抑制剂后，小鼠股骨的骨体积分数、骨小梁厚度和骨小梁数目均显著增加。这表明通过抑制骨髓腔中的miR-203-3p表达，有效延缓了成骨细胞的流失，这可能是开发改善年龄相关性骨质疏松症策略的潜在靶点。